Equipe interdisciplinar mapeia papel de P. gingivalis na resistência a fármacos

Besim Ogretmen, Ph.D., SmartState Endowed Chair in Lipidomics and Drug Discovery na Faculdade de Medicina, e Ӧzlem Yilmaz, D.D.S., Ph.D., professor, cientista-clínico e microbiologista na Faculdade de Medicina Dentária, trabalharam com a estudante de pós-graduação Megan Sheridan e outros pesquisadores do Hollings para descobrir como P. gingivalis promove a resistência à quimioterapia.

O artigo foi publicado na iScience. O P. gingivalis é uma bactéria que se encontra  na boca. Numa boca saudável, P. gingivalis e outras bactérias causadoras de doenças são mantidas sob controle por bactérias benéficas. Mas quando esse equilíbrio é interrompido, P. gingivalis é um dos principais contribuintes para a periodontite – doença gengival grave.  A P. gingivalis pode entrar e sobreviver dentro das primeiras células de revestimento da mucosa na boca, e então o microrganismo pode invadir tecidos mais profundos e se espalhar sistemicamente. Cada vez mais, está a ser implicada noutras doenças como a doença de Alzheimer, a diabetes e os cancros gastrointestinais.
Também foi observado que pacientes com cancro oral infetados com P. gingivalis têm piores resultados. Este artigo mapeia como isso poderia estar ocorrendo, focando em como P. gingivalis intracelular previne a mitofagia dependente de ceramida em carcinomas espinocelulares orais.
A mitofagia, uma forma específica de autofagia, é a remoção de mitocôndrias danificadas. A ceramida é um esfingolípido que desempenha um papel fundamental no início do processo de mitofagia letal.
"Entendemos que a P. gingivalis está a  interferir na autofagia letal, fazendo com que as células não morram – o que é algo que não se quer", disse Yilmaz. "Precisávamos entender qual parte da bactéria está interagindo com essas moléculas hospedeiras para criar essa resistência, ou essa proteção contra mitofagia letal."
Depois de alguns becos sem saída, a equipe se hospedou nas fímbrias – estruturas proteicas semelhantes a pili salientes na parte externa das bactérias. Enquanto a função do pili é detetar ou sincronizar o movimento para mover fluidos ou objetos, o principal papel das fímbrias é se ligar.
"Esta molécula tem sido estudada nesta bactéria em vários contextos, como ligar-se a outras bactérias, ligar-se ao colagénio, ligar-se ao fibrinogénio. Mas não é como se estivesse apenas se ligando a qualquer coisa. É um evento muito específico", disse Yilmaz.
Ogretmen, cujo laboratório trabalha na regulação e função dos esfingolípidos bioativos, descobriu onde a interação estava a ocorrer, enquanto Yuri Peterson, Ph.D., pesquisador do Hollings na Faculdade de Farmácia, usou a análise de previsão para identificar as fortes interações entre os feixes de peptídeos e a droga ceramida, disse Yilmaz. Mas foi Yilmaz quem primeiro sugeriu que olhassem para as fímbrias.
"Porque não sabíamos como esse microrganismo inibia esse efeito quimioterápico. Tentamos muitas coisas diferentes. Então [Yilmaz] disse: 'Talvez se devesse experimentar essa proteína'. Olhamos, e foi isso", disse Ogretmen
O trabalho da equipa sugere que as fímbrias se ligam a proteínas específicas na membrana mitofágica, bloqueando o fármaco ceramida a partir do seu ponto de ligação e, portanto, interrompendo a mitofagia letal nos seus rastos.
"Então, o próximo objetivo é: 'Podemos usar antibióticos para inibir a proteína de protrusão para que ela não possa interferir?'" disse Ogretmen.
Um estudante visitante no verão  começará a trabalhar nesta questão, disse ele.
Yilmaz observou que outra questão é como as variações nas fímbrias afetam sua interferência com a mitofagia. Existem muitas estirpes de P. gingivalis, e diferentes estirpes podem ter modificações na estrutura das fímbrias que podem afetar as suas interações com as moléculas-alvo do hospedeiro.
Yilmaz disse que esta pesquisa só foi possível devido à experiência individual de cada um dos investigadores em campos muito diferentes.
"Foi uma verdadeira colaboração", concordou Ogretmen. "E complementamos a experiência uns dos outros."

Fonte: MedicalXpress / Medical University of South Carolina

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