Estudo encontra atividade imunológica anti-inflamatória que favorece os tumores do cancro oral

A resposta imune ineficaz ao cancro oral é devido à produção de mediadores químicos que induzem uma resposta reguladora anti-inflamatória que favorece o desenvolvimento do tumor através da via de sinalização da vitamina D. 

O estudo foi publicado em Frontiers in Imunology em maio de 2021.

O cancro oral, 90% dos quais corresponde ao tipo de célula escamosa, é um neoplasma com uma elevada taxa de mortalidade e morbilidade, principalmente porque o diagnóstico é feito em fases tardias quando já existem metástases, e onde o tratamento produz uma sequela física e funcional séria entre os sobreviventes. 

É sabido que o sistema imunitário desempenha um papel fundamental no desenvolvimento do cancro, quer estimulando caminhos que desempenham um papel anti-tumoral ou, inversamente, gerando um ambiente anti-inflamatório que permite que o tumor cresça e se espalhe. 

Os principais agentes biológicos do sistema imunitário são os linfócitos ou as células T, que têm diferentes funções ou fenótipos. No cancro, a presença de células T reguladoras (Tregs) e do ajudante T do tipo 2 (Th2) está associada a um prognóstico pior, enquanto as respostas das células T auxiliares do tipo 1 (Th1) dentro dos tumores, em geral, mostram um melhor prognóstico. 

A Dra. Nova-Lamperti salienta que uma questão chave no cancro oral é como um microambiente anti-inflamatório é induzido, impulsionando o crescimento dos tumores. Até à data, "desconhecem-se os mecanismos imunorreguladores associados a esta alteração da resposta imunitária e não se reconhece se são ou não externos ao tumor", explica o imunologista. 

Utilizando técnicas de citometria de fluxo, a equipa de investigação foi capaz de apresentar os fenótipos das células T predominantes em biópsias de 15 pacientes com cancro oral e comparou-os com as populações de células T encontradas nas biópsias de 16 controlos sem doenças.

Assim, identificaram uma distribuição predominante de células T que expressam recetores CCR8+ (geralmente abundantes em tecidos da pele), células T reguladoras semelhantes a Th2, e uma pequena população de células Th1. 

Com base nestas novas descobertas, os investigadores consideram como hipótese que o microambiente tumoral obtido a partir de culturas de biópsia de pacientes com cancro oral, que contém os fatores segregados pelas células tumorais (conhecidas como secretome), tinha a capacidade de induzir um fenótipo anti-inflamatório em si. Para testar esta suposição, Nova-Lamperti e os seus colegas desafiaram as subpopulações imunes das células T com o secretoma cancerígeno e, utilizando técnicas genómicas e proteómicas, para determinarem como as transcrições e proteínas do mRNA expressas por estas células se modificam. 

Notavelmente, a transcriptomics mostrou que o secretome do cancro oral induziu a expressão de um grupo de genes que controlam a via de sinalização da vitamina D (VitD) nas células T. Além disso, o estudo da proteomics, através da espetrometria de massa de alta resolução, revelou a presença de várias proteínas associadas à produção de prostaglandina E2 (PGE2) ligada à sinalização rápida do VitD nas membranas celulares. Além disso, os investigadores encontraram uma redução nas proteínas que transportam VitD para a célula. 

Com base nestas descobertas, os investigadores sugeriram que a diminuição da mobilidade do VitD promove um aumento da sua concentração no microambiente do tumor, induzindo um fenótipo anti-inflamatório favorável ao tumor. 

Em novas experiências, os investigadores desafiaram as culturas de células T com VitD e PEG2, confirmando que o VitD induz uma resposta regulatória Th2 com a expressão de CCR8, enquanto a combinação de VitD e PEG2 inibiu a produção de pequenas proteínas chamadas citocinas. Estes últimos são importantes para a ativação do sistema imunitário. Adicionalmente, o estudo mostrou que uma citocina que se liga ao recetor CCR8, conhecido como quimiokine CCL18, foi exageradamente expressa em tumores, favorecendo um círculo vicioso que estimula as células Tregs a "estagnar" no microambiente do tumor. 

Sobre o efeito do estudo, a imunologista observou que "as descobertas podem ser interessantes para o desenvolvimento de terapias biológicas centradas em anticorpos capazes de bloquear a ação de moléculas específicas que favorecem o crescimento do tumor. Por exemplo, no caso do cancro oral, uma terapia que provoque o bloqueio seletivo do recetor CCR8 ou que normaliza a via de sinalização da vitamina D pode eventualmente retardar o crescimento do tumor, diminuir a sequela de ressecções cirúrgicas e melhorar a sobrevivência nestes pacientes." O investigador sublinhou a necessidade de continuar a fazer investigação a este respeito. 

O investigador Mauricio Hernández, especialista em espetrometria de massa do Instituto MELISA, afirmou que "colaborar nesta investigação foi um desafio; a proteomics para este estudo exigiu vários procedimentos demorados para obter os melhores resultados 

Fonte: medicalxpress.com

Auttor: Melisa Institute

Artigo original OCF