Uma nova biblioteca organoide derivada de doentes ajuda os investigadores a identificar alvos promissores para medicamentos, incluindo autofagia e vias de síntese de colesterol
As células do cancro da língua (CT) podem entrar num estado de resistência à quimioterapia ao ativar vias relacionadas com a autofagia e a síntese de colesterol, relatam investigadores do Instituto de Ciência de Tóquio.
Utilizando uma biblioteca em larga escala de organoides TC que desenvolveram, os investigadores realizaram análises comparativas abrangentes de células quimiossensíveis e quimiorresistentes. Os seus esforços lançam luz sobre caminhos promissores para novos tratamentos para o cancro da língua.
O cancro oral é uma doença cada vez mais prevalente em todo o mundo, com mais de 300.000 novos casos diagnosticados a cada ano.
Entre os cancros orais, o cancro da língua (CT) é o tipo mais comum e geralmente apresenta um mau prognóstico.
A cirurgia combinada com quimiorradioterapia é uma das principais linhas de tratamento para casos de alto risco de CT. No entanto, as taxas de recidiva são elevadas, uma vez que os tumores podem restabelecer-se a partir de apenas algumas células sobreviventes. Algumas células sobreviventes são designadas por doença residual mínima (DRM).
Compreender os mecanismos por detrás da formação de MRD é fundamental para melhorar os resultados do tratamento da CT e de muitas outras formas de cancro.
Para o estudar, os cientistas contam frequentemente com linhas de células cancerígenas como modelos pré-clínicos, que servem como uma ferramenta conveniente para testar medicamentos e analisar as funções de genes e proteínas.
No entanto, as linhas celulares cancerígenas são muito difíceis de estabelecer a partir de tecidos cancerígenos primários e não refletem com precisão as características do cancro.
Isto torna desafiantes as comparações das características do tumor entre doentes.
Neste contexto, uma equipa de investigação liderada pelo Professor Toshiaki Ohteki do Instituto de Ciências de Tóquio, no Japão, adotou uma abordagem diferente para esclarecer a DRM na TC. Em vez de tentarem estabelecer linhas de células cancerígenas, construíram uma biblioteca em larga escala de organoides de cancro da língua (TCOs) a partir de amostras cirúrgicas de 28 doentes.
Os organoides são modelos tridimensionais de tecidos que imitam órgãos.
Como explicado no seu artigo, publicado na Developmental Cell a 5 de novembro de 2024, a equipa procurou que esta biblioteca representasse com precisão a diversidade existente na TC de paciente para paciente e utilizá-la para identificar caminhos de tratamento promissores.
Os organoides permitem aos cientistas reproduzir a biologia do cancro num ambiente de laboratório controlado.
A equipa construiu a biblioteca TCO obtendo amostras de tecido de 28 doentes não tratados com TC de diferentes idades e fases da doença. Utilizaram estes organoides para conduzir análises abrangentes e comparativas, como a caracterização funcional, genética/epigenética, histopatológica e testes de sensibilidade a medicamentos.
As suas experiências revelaram novos conhecimentos sobre os mecanismos de quimiorresistência, ou seja, a formação de MRD.
Ao tratar os TCO com cisplatina, um medicamento essencial na quimioterapia, os investigadores descobriram que os TCO quimiorresistentes apresentavam um estado de dormência que se assemelhava à diapausa embrionária — uma pausa temporária que por vezes ocorre durante o desenvolvimento embrionário.
Analisando mais profundamente, a equipa de investigação descobriu que os TCOs quimiorresistentes dependem da ativação da autofagia (ou "reciclagem interna") e das vias de biossíntese do colesterol para sobreviver. "A inibição destas vias com inibidores específicos converteu os TCOs quimiorresistentes em TCOs quimiossensíveis. Por outro lado, a ativação da autofagia com inibidores apropriados conferiu quimiorresistência aos TCOs quimiossensíveis", destaca Ohteki, "Dado que uma análise comparativa dos nossos TCOs quimiossensíveis exclusivos A biblioteca O TCO forneceu insights sobre a base molecular da formação de MRD. Esta biblioteca pode oferecer um recurso importante para descobrir alvos de medicamentos eficazes e biomarcadores para células TC quimiorresistentes, ajudando assim no desenvolvimento da medicina personalizada", conclui Ohteki.
Fonte: Institute of Science Tokyo / ScienceDaily
Foto: Unsplash/CCO Public Domain
